De niet-klinische evaluatie van nieuwe geneesmiddelen toont hoe wetenschap en maatschappelijke vraagstukken nauw zijn verweven

Het FAGG heeft een toegewijd team van niet-klinische evaluatoren die als eersten de potentieel nieuwe geneesmiddelen beoordelen. Vóór klinische proeven op mensen mogen starten, onderzoeken zij de veiligheid en doeltreffendheid van een potentieel nieuw geneesmiddel. Het team beoordeelt hiervoor of de testen op celculturen, dieren en computersimulaties goed zijn opgezet en uitgevoerd, wat de resultaten zijn en hoe de resultaten kunnen worden vertaald naar beslissingen die een impact hebben voor toediening van het testproduct aan gezonde vrijwilligers en patiënten. De evaluatoren werken niet in een bubbel. Ze moeten rekening houden met maatschappelijke vraagstukken zoals de ethiek van dierproeven, en met de wetenschappelijke en technologische vooruitgang waarbij, bijvoorbeeld, computersimulaties bepaalde testen op dieren kunnen vervangen of waarbij in de toekomst artificiële intelligentie zal worden gebruikt. Ze werken in een internationale context, waarbij hun expertise en ervaring sterk worden gewaardeerd.

Het 3R-concept: een verantwoorde benadering van dierproeven

Het 3R-concept bestaat al sinds de jaren vijftig en staat voor Replacement, Reduction en Refinement. Het is ontwikkeld als een antwoord op de groeiende bezorgdheid van het publiek over dierproeven. Bij Replacement of vervanging wordt er gezocht naar proefdiervrije methodes, zoals alternatieven die gebruik maken van menselijke cellen, fysico-chemische testen en computersimulaties. Bij Reduction of vermindering wordt er gekeken naar manieren om het aantal proeven en het aantal proefdieren per proef te verminderen, terwijl bij Refinement of verfijning de omstandigheden voor de dieren zo optimaal mogelijk worden gemaakt, om hun pijn te verminderen en hun leefomgeving te verbeteren.

Europa heeft dit concept in de jaren tachtig in de wetgeving verankerd en sindsdien moeten alle dierproeven aan 3R voldoen. Hoewel de wetgeving strenger is geworden, blijft er nog discussie over de ethiek van dierproeven. Recentere initiatieven, zoals het European Citizens Initiative, hebben geleid tot een oproep van 1,4 miljoen Europeanen aan de Europese Commissie om de wetgeving inzake dierproeven verder aan te scherpen en een actieplan op tafel te leggen voor het uitfaseren van het gebruik van proefdieren. Het gebruik van hogere zoogdieren, zoals niet-menselijke primaten, honden en varkens, blijft een specifiek aandachtspunt.

Door het 3R-concept te blijven volgen, kunnen onderzoekers en de overheid een verantwoorde en respectvolle benadering van dierproeven garanderen. Nieuwe methodes, zoals organen op een chip en computermodellen, zijn het onderwerp van heel wat onderzoek en kunnen de geneesmiddelenontwikkeling ten goede te komen. Verschillende 3R-methodes werden al door de regelgevende instanties van de Europese Unie aanvaard in de context van specifieke geneesmiddelendossiers en sommige methodes zijn opgenomen in internationale richtsnoeren of monografieën van de Europese Farmacopee (officieel handboek met voorschriften voor de bereiding van geneesmiddelen voor menselijk en dierlijk gebruik).

Terwijl het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) de toepassing van 3R altijd heeft ondersteund, werd in 2022, na de herorganisatie van de EMA-werkgroepen, een nieuwe werkgroep opgericht in samenwerking met de wetenschappelijke comités voor menselijk (CHMP) en diergeneeskundig (CVMP) gebruik. De Joint CVMP/CHMP 3R’s Working Party (J3RsWP onder het voorzitterschap van Sonja Beken) streeft naar zichtbaar leiderschap op het gebied van 3R in Europa door versterkte samenwerking tussen alle belanghebbenden. In samenwerking met de Innovation Task Force van het EMA wordt de kwalificatie van nieuwe 3R-methodes bevorderd.

Waarom worden nog hogere zoogdieren gebruikt in geneesmiddelenonderzoek?

Jaarlijks worden er in Europa ongeveer 1,1 miljoen dieren gebruikt in het gereglementeerd onderzoek naar nieuwe geneesmiddelen (menselijk en diergeneeskundig gebruik). Het gaat voornamelijk om knaagdieren. Hogere zoogdieren zoals varkens, honden en niet-menselijke primaten worden in kleinere aantallen gebruikt (ongeveer 2 %). Hogere zoogdieren worden ook gebruikt in translationeel onderzoek dat de link vormt tussen fundamenteel onderzoek en specifiek onderzoek naar potentiële geneesmiddelen, en dit vooral om de mogelijke effecten van geneesmiddelen op het hele lichaam, organen en immuunsysteem te onderzoeken. Dit is essentieel voor complexe ziektebeelden zoals kanker en immuunziekten, waarbij het nodig is om de interacties tussen verschillende systemen in het lichaam te begrijpen om effectieve behandelingen te ontwikkelen. Het blijft belangrijk om de voordelen van het gebruik van deze dieren in wetenschappelijk onderzoek af te wegen tegenover de ethische bezwaren.

Sonja Beken

Sonja Beken, celhoofd van het team niet-klinische evaluatoren en voorzitster J3RsWP geeft haar visie:
“Bottom line gaat 3R over betere wetenschap. Ik geloof dat we ons momenteel op een kantelpunt bevinden. We moeten anders gaan denken bij het opzetten van studies en de kennis opgebouwd op basis van in chemico, in silico en in vitro testmethodes aanvullen tot het punt waarbij idealiter nog maar één gerichte dierproef nodig is.

Het volledig afschaffen van dierproeven is moeilijk, maar ik ben ervan overtuigd dat we door stapsgewijze verbeteringen te maken, evidence-based natuurlijk, een positieve ontwikkeling zullen doormaken. De wil is er bij ons als bevoegde overheid en ook bij de farmaceutische industrie die daarin sterk investeert. Er is zelfs een wereldwijde samenwerking tussen bevoegde autoriteiten, waaronder Europese, Amerikaanse en Japanse partners, en er bestaan nu al internationale richtlijnen voor de kwalificatie van bepaalde 3R-methodes.”

Europese samenwerking met Belgische topexpertise

De niet-klinische evaluatoren van het FAGG werken in een Europees samenwerkingsverband met het EMA als spil. In mei 2022 werd de werking van de bestaande EMA werkgroepen met niet-klinische evaluatoren hervormd. Vanaf dan is de Non-clinical Working Party (NcWP) als centrale werkgroep opgericht, met twee Belgische leden, Sonja Beken en Karen Van Malderen. Een bevestiging van de expertise bij het FAGG want de leden van die werkgroep worden niet langer afgevaardigd door iedere lidstaat maar zijn puur gekozen op basis van hun ervaring en kennis. Karen Van Malderen werd verkozen als ondervoorzitter van de werkgroep.

De NcWP biedt productgerelateerde ondersteuning op verzoek van verschillende EMA-comités. De werkgroep stelt ook richtsnoeren en conceptdocumenten op, evalueert en actualiseert ze, neemt deel aan Europese en internationale samenwerking, onderhoudt contacten met belanghebbenden, zoals vertegenwoordigers van de farmaceutische sector, en geeft opleidingen en workshops voor evaluatoren.

Karen Van Malderen, niet-klinische evaluator bij het FAGG en ondervoorzitter NcWP:
“We hebben in 2022 een vliegende start genomen met de NcWP. De dossiers die al op tafel lagen, werden door de nieuw samengestelde werkgroep verder behandeld, en we zagen snel de vele voordelen nu de meest relevante niet-klinische expertise werd gecentraliseerd. Naast de productgerelateerde adviezen die we verstrekken, zijn er twee domeinen het vernoemen waard.

Karen Van Malderen

Het eerste is de lessons learnt van de coronapandemie. De efficiëntie en pragmatiek waarmee we toen werkten, willen we opnemen in onze processen, terwijl we tegelijkertijd kijken naar de valkuilen die we toen hebben geïdentificeerd. Waar we moeten voor oppassen, geldt zowel voor vaccins, andere nieuwe geneesmiddelen, als voor het gebruik van bestaande geneesmiddelen bij nieuwe aandoeningen of repurposing. Het tweede is de aanwezigheid van nitrosamines in geneesmiddelen. Nitrosamines zijn chemische onzuiverheden die voorkomen bij de productie van heel wat geneesmiddelen en waarvoor al sinds 2018 een analyse loopt om oplossingen te zoeken. Voor beide domeinen hebben we bij het FAGG de nodige expertise in huis en nemen we actief deel aan het overleg.”

De impact van nieuwe technologieën, een continu veranderende samenleving en een intense multidisciplinaire samenwerking (wetenschappelijk en regulatoir) zijn duidelijk onderdeel van het werk van niet-klinische evaluatoren bij het FAGG. Het werk van deze ambtenaren is misschien onderbelicht, maar ze hebben een enorme impact op de ontwikkeling van geneesmiddelen.

Onze FAGG-experten

Karen Van Malderen is apotheker en toxicoloog. Ze werkt als niet-klinische evaluator met focus op pediatrische toepassingen. Ze was vijf jaar lang voorzitter van de werkgroep van niet-klinische evaluatoren van het Pediatrisch Comité (PDCO) van het EMA. Tegenwoordig is ze ondervoorzitter van de vernieuwde niet-klinische werkgroep (NWCP) en zetelt ze als FAGG-afgevaardigde in het PDCO van EMA.

Sonja Beken is bioloog, toxicoloog en doctor in de farmaceutische wetenschappen. Ze heeft een belangrijke rol gespeeld bij het opzetten van het team van niet-klinische evaluatoren bij het FAGG en leidt het team nog altijd. Ze was lid van de Safety Working Party (SWP) sinds 2001 en ondervoorzitter van 2013-2016. Ze was voorzitter van de initiële 3R-werkgroepen van het EMA (2010-2016) en is momenteel voorzitter van de nieuwe 3R-werkgroep (J3RsWP) bij het EMA.

Meer informatie

EU-acties voor de bescherming van dieren die voor wetenschappelijke doeleinden worden gebruikt

NcWP

J3sWP

PDCO